霊長類学者デイビス（ドウェイン・ジョンソン）とジョージは深い絆で結ばれていた。ジョージとはきわめて高い知性を持つシルバーバックの雄ゴリラで、幼い頃からデイビスが世話してきたのだった。ある時、欲に目がくらんだ企業の遺伝子実験が失敗し、ジョージやその他の動物たちが突然変異を起こし、巨大化し狂暴化する事態がアメリカ各地で発生。巨大化が止まらない怪獣たちは、ある場所を目指して、北米大陸を破壊しながら横断していく。
やがて一カ所に集結した怪獣たちは、街を舞台に大乱闘を始め、至る所で破壊の限りを尽くす。地球規模の大惨事を食い止めるため、デイビスは解毒剤を探し求めて奔走するが、それは見るも恐ろしい怪物となり果てた、かつての友を救うための戦いでもあった。はたしてデイビスは地上最強の生物となってしまった怪獣たちの大乱闘を止めることができるのか！？