エルサレムで事件を解決した名探偵のエルキュール・ポアロ（ケネス・ブラナー）は、イギリスでの事件解決を依頼され、急きょ、豪華寝台列車オリエント急行に乗車する。アメリカ人富豪ラチェット（ジョニー・デップ）から、脅迫を受けているからと身辺警護を頼まれるが、ポアロはあっさりと断る。その夜、雪崩で脱線し立ち往生してしまった車内でラチェットが何者かに殺害される。鉄道会社から捜査を頼まれたポアロは、乗客たち一人一人に聞き込みを開始するが、乗客全員には完璧なアリバイがあることが判明するのだった…列車内で起こる密室殺人事件の真犯人とは！？