潜水艇のSOSを受けて東シナ海の海溝に潜ったレスキュー・ダイバー、ジョナス・テイラー（ジェイソン・ステイサム）は、そこで信じられないほど巨大なサメ、メガロドン通称〈MEG〉を目撃。しかし信じる者はひとりもおらず、彼は同僚を死なせた責任を取り、海難救助の一線から退く。5年後、大陸から200キロ離れた海洋研究施設から潜水した探査船が未知の海溝を発見。ところがその直後、探査船は消息を絶つ。未知の海溝だけに捜索は簡単ではなく、ジョナスに白羽の矢が立てられ、復帰を決意して現地へ飛ぶ。
そんな彼の前に、全長23mのあの巨大なサメMEGが再び姿を現わした！巨大モンスターの猛襲をかわし、ジョナスは元妻や先に救助に向かっていたスーイン（リー・ビンビン）をなんとか救い出す。MEGと呼ばれる、このサメは200万年前に絶滅したはずの史上最恐、最大の古代生物。研究所のスポンサーは、この世紀の大発見を儲け話に換えようとスーインらに捕獲を命じた。仕方なくジョナスも加わり、MEG捕獲作戦は実行に移された。やがて彼らは知ることになる、それが大きな過ちであったことを。研究施設はMEGの暴走によって無残に破壊され、海洋に投げ出された彼らの身に危険が迫る。さらに悪いことに、MEGは暖流に乗り、海水浴客でにぎわうビーチに接近していた。ジョナスらは、この危機を乗り切れるのか？人類は、果たしてこの脅威から逃げ切れるのか！？