1年後の地球破壊を宣言するも、なぜか椚ヶ丘中学校の落ちこぼれクラス3年E組の担任教師となった謎のタコ型超生物・殺せんせー。潮田渚（山田涼介）らE組の生徒たちは地球を救うため、マッハ20の超速度で動き回るその超生物の暗殺を政府から託されているのであった。
2学期を迎えた彼らの前に1人の暗殺者が正体を現す。それはE組の一員である茅野カエデ（山本舞香）。彼女が抱く殺意の裏に隠された殺せんせーの悲しき過去を知り、ついにはクラス分裂を引き起こしてしまう生徒たち。選択すべきは「暗殺」か「救済」か。そんな中、国家規模で動き出す“殺せんせー暗殺最終作戦”。迫るタイムリミットの中で渚たち生徒が導き出した答えとは？地球の命運は？彼らは無事に卒業を迎えることが出来るのか？