国民的アニメ『サザエさん』放送50周年を記念した1夜限りのスペシャル企画。実際にサザエさんをスタジオに招き、昭和、平成、令和と日本の世相を映してきた『サザエさん』に描かれた出来事を池上彰とサザエさんが徹底解説する。池上はサザエさんと初共演で、サザエさんはテレビ番組のMCに初挑戦する。幼い頃から新聞に掲載されていた4コマ漫画『サザエさん』を楽しんでいたという池上は、アニメ放送初期からの懐かしい貴重な映像を紹介しながら、そこに描かれていた大阪万博や東京オリンピック、海外旅行や埋蔵金、そしてミニスカート姿のサザエさんなど当時の事件やイベント、流行、ファッションについて50の目からウロコの解説を行う。
さらに数多くの謎につつまれたサザエさん一家、これまで誰も聞くことができなかった一家の秘密に池上が切り込む。「波平の髪の毛の秘密とは？」「貯金はしているの？」「マスオが浮気したら？」禁断の質問にサザエさんはどう答えるのか？さらに婿養子ではないマスオが磯野家になぜ同居しているのか。実は当初は別に家を借りていた夫妻だが、サザエさんのある行動がきっかけでその家を出なければならなくなったという。その事情とは・・・。スタジオには『サザエさん』の20年後を描いたスペシャルドラマ『磯野家の人々～20年後のサザエさん～』（11月24日（日）20時～放送・フジテレビ系）でサザエさんを演じる天海祐希らが登場。