米ソ冷戦下の1950年代を舞台に、インディアナ・ジョーンズ（ハリソン・フォード）が宇宙の神秘を解く力を持つ秘宝をめぐってし烈な争奪戦を繰り広げる。
1957年、アメリカ国内で米兵に扮した女諜報員スパルコ（ケイト・ブランシェット）率いるソ連兵の一団が、米軍基地を襲撃。彼らは、宇宙の神秘を解き明かす力を秘めているという“クリスタル・スカル”を探し求め、その手掛かりを辿っていた。そしてインディが捕らえられ、クリスタル・スカルの捜索を強要されていたのだった。
果たしてインディは敵から逃れ、クリスタル・スカルを手に入れることができるのか！？そしてスカルに秘められた衝撃の謎とは！？