有名進学校「椚ヶ丘（くぬぎがおか）中学校」の落ちこぼれクラス3年E組に、どう見ても人間ではないタコ型の謎の生物が、突然、担任として現れた。
その生物は月の7割を破壊し、1年後の3月には、地球破壊をも予告しているという。多くの暗殺者や軍隊が暗殺を試みたものの、逆に“お手入れ（＝ピカピカに更生）”される始末。地球破滅へのタイムリミットが近づく中、謎の生物自ら、なぜか椚ヶ丘中学校3年E組の担任となることを政府に提案したのであった。
月を破壊した謎の超生物が、担任教師に！？
国家からの謎の生物＝通称・殺せんせーの暗殺任務を秘密裏に託されたE組の生徒たち。なんと成功報酬は100億円。潮田渚（山田涼介）たちE組の生徒は戸惑いながらも、あの手この手で暗殺を試みていくことに……。
先生には“見捨てる”という選択肢はありません！超速度で生徒たちの“暗殺”を回避していく殺せんせー。生徒の教育と心の“お手入れ”を忘れない面倒見の良い一面も。周囲から見放され、他人を信じること、そして自信を持つことを忘れていた生徒たちだったが、予想外に“担任”として真っすぐに向き合ってくる殺せんせーの姿に、少しずつ“ヤル気”が芽生えてくる。
はたして、生徒たちは卒業までに目的を果たせるのか？
そして、意外に生徒思いな“殺せんせー”の真の目的とは？